概述

美国医学遗传学与基因组学会（ACMG）与美国国家遗传咨询学会（NSGC）于 2015 年发布 “ 肿瘤遗传咨询转诊标准 ” 实践指南。 明确指出当患者及其亲属的临床指征符合遗传性肿瘤综合征的标准时 ，需要转诊至肿瘤遗传咨询师，进一步收集详细家族史（临床表型）信息，绘制家系图并确定遗传风险 。遗传咨询的重点是获取和提供信息，帮助个人了解他们的风险状况， 同时进行遗传学知识的教育与交流 ，探讨他们对风险状况的感受，促进需要进行遗传检测人群的知情同意与自主决策。

以下内容为按照字母顺序对遗传性肿瘤综合征进行简洁摘要及临床特征介绍，所有遗传性肿瘤综合征除特殊标明，均为常染色体显性遗传。如果您的患者或其任何一级亲属符合其中的标准，或家族中具有已知肿瘤易感基因突变，均应进行肿瘤遗传咨询。

1.Birt–Hogg– Dubé 综合征（OMIM 135150）

Birt–Hogg– Dubé综合征是由FLCN基因突变引起的，其临床表现为典型的皮肤损伤（纤维肉芽肿、毛囊周围纤维瘤、毛盘状瘤或血管纤维瘤，软垂疣），双侧和多病灶性肾肿瘤（肾嫌色透明细胞癌，肾嗜酸细胞瘤，嗜酸细胞杂交瘤，少数情况下，发生肾透明细胞癌）和伴有自发性气胸的多发性双侧肺囊肿。皮肤损伤通常发生在30 -40岁，患病风险随年龄的增加而增加。诊断肾细胞肿瘤的中位年龄是48岁（31-71岁）。

       对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）5个以上Birt–Hogg– Dubé相关的面部或躯干丘疹；

     （2）早发的（<50岁）双侧性或多灶性肾透明细胞癌；

     （3）具有Birt–Hogg– Dubé组织学特征的肾癌（肾嫌色细胞癌，肾嗜酸性细胞瘤或嗜酸细胞杂交瘤）；

     （4）伴有自发性气胸的多发性双侧肺囊肿。

2. Carney综合征 （OMIM 160980）

Carney综合征是由 PRKAR1A 基因突变引起的，其特征是有浅棕色至黑色的雀斑样痣，心脏、皮肤和乳房粘液瘤，原发性色素性结节状肾上腺皮质病和睾丸大细胞钙化性支持细胞瘤，此外还会发生罕见的砂粒体性黑色素神经鞘瘤。符合Carney综合征两个以上主要诊断标准（表A）的个体中，有71%可以检测到 PRKAR1A 突变，具有孤立性原发性色素性结节状肾上腺皮质病的个体中，至少有50%发生 PRKAR1A 突变。

       对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）原发性色素性结节状肾上腺皮质病或

     （2）符合两条以上诊断标准（表A）。

表A  Carney综合征标准

3. 原发性错配修复缺陷（OMIM 276300）

原发性错配修复缺陷是由于错配修复基因（MLH1，MSH2(包括EPCAM缺失引起的甲基化)，MSH6和PMS2）的双等位基因突变引起的隐性病征，其特征是在儿童期患癌的高风险，包括林奇综合征相关癌征，血液恶性肿瘤和胚胎瘤。原发性错配修复缺陷的个体具有类似1型神经纤维瘤病的特征，大多数情况下能观察到浅褐色斑疹，皮肤雀斑，Lisch结节，神经纤维瘤，也有少数报道患有先天性胫骨假关节病，但该综合征个体并不总是有癌征家族史。

       对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）儿童时期患有林奇综合征相关的肿瘤，或

     （2）患其他类型的儿童癌征且符合至少一个以下特征：

         a：浅褐色斑疹，皮肤雀斑，Lisch结节，神经纤维瘤，胫骨假关节病或色素减退性皮肤病；

         b：具有林奇综合征相关癌征的家族史

         c：第二种原发性肿瘤

         d：具有一个患儿童癌症的兄弟姐妹

         e：血缘性双亲。

4. Cowden综合征，又称PTEN错构瘤综合征（OMIM 158350）

Cowden综合征是由于PTEN基因突变导致的，其特征是良性皮肤病变，以下癌种的终生风险增加：乳腺癌（30-85%，多为早发型），滤泡性甲状腺癌（10-38%），肾细胞癌（34%），子宫内膜癌（5-28%），结直肠癌（9%）及黑色素瘤（6%）。

       对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）18岁以后确诊为Lhermitte– Duclos病；

     （2）同时满足主要或次要标准中的三条（表B）。

表B  Cowden综合征标准（NCCN 2013标准）

5. 家族性腺瘤性息肉病或轻表型家族性腺瘤性息肉病（OMIM 175100）

家族性腺瘤性息肉病（FAP）和轻表型家族性腺瘤性息肉病是由APC基因突变引起的，其临床特征是腺瘤性结肠息肉，且终生患结直肠癌风险增加（家族腺瘤性息肉病患病风险接近100%，轻表型家族性腺瘤性息肉病患病风险为70%）；同时也会增加其他癌征的患病风险，如十二指肠癌（4-12%），胰腺癌（约2%）和乳头状甲状腺癌（筛状-桑葚状亚型）（1-2%），5岁前确诊的肝母细胞瘤（1-2%）及成神经管细胞瘤（<1%）；肠外表现为先天性视网膜色素上皮肥大，骨瘤，牙齿异常，良性皮肤病变如表皮样囊肿和纤维瘤，硬纤维瘤等。当结肠内息肉数>100个时，临床诊断为典型家族性腺瘤性息肉病。息肉数为30-100个时为轻表型家族性腺瘤性息肉病。APC突变的患者中80%有1000个以上的息肉，56%有100-999个息肉，10%有20-99个息肉，5%为10-19个息肉。

      对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）具有或不具有结直肠癌或者其他家族性腺瘤性息肉病相关癌征的个体有10个以上腺瘤性结肠息肉

     （2）筛状-桑椹状型甲状腺乳头状癌

     （3）硬纤维瘤

     （4）5岁前确诊的肝母细胞瘤。

6. 家族性胃肠道间质瘤（OMIM 606764）

家族性胃肠道间质瘤（GIST）是一种由KIT，PDGFRA，SDHB和SDHC基因突变引起的罕见病症。携带KIT种系突变的个体具有色素沉着过度，肥大细胞瘤或吞咽困难等临床征状，PDGFRA突变与大手掌有关。此外，患有I型神经性纤维瘤的个体也可能发展为家族性胃肠道间质瘤（GIST）。野生型GIST定义为未检测出KIT，PDGFRA或BRAF突变的GIST，在散发的野生型GIST患者中， 12%携带SDHB或SDHC突变，12%携带SDHA突变（免疫组化检测显示SDHA蛋白缺失）。目前关于遗传咨询转诊的建议都是根据专家意见给出的，还没有可供参考的指南。

       对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）三位及以上的一级亲属患胃肠道间质瘤；

     （2）野生型胃肠道间质瘤患者；

     （3）同一个体患三个或更多的胃肠道间质瘤。

7. 家族性胰腺癌（OMIM 260350）

一些已知的遗传性肿瘤综合征例如林奇综合征，黑斑性息肉病，家族性腺瘤性息肉病，遗传性黑色素瘤及遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征均会增加胰腺癌的患病风险。家族性胰腺癌主要是由BRCA2基因突变引起的，对有两个或两个以上胰腺癌患者家族进行研究，结果显示在2.8-17%的家庭中检出BRCA2基因突变。由于BRCA基因突变率的增加，在非选择性德系犹太血统的胰腺癌患者中，有5.5-31%的机会可能携带三个始祖突变中的任意一个。在一些家族性胰腺癌中也可能检出CDKN2A，PALB2或ATM基因突变，在至少有一位胰腺癌亲属的患者中，PALB2的突变率为0.9-3.7%，家族性胰腺癌患者中ATM的突变率为2.4%（4/166），并且家族中有三个及以上患者，其突变率为4.6%（4/87）。

       对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）德系犹太血统，并在任何年龄患胰腺癌；

     （2）本人患胰腺癌并有一位近亲患胰腺癌；

     （3）三例或更多例乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌和/或侵袭性前列腺癌；

     （4）三例以上患胰腺癌和/或黑色素瘤。

8. 家族性前列腺癌（OMIM176807，601518，602759，300147，603688，608656和153622）

家族性前列腺癌的遗传病因学尚不清晰，染色体显性遗传，隐性遗传和X-连锁遗传模式在多例具有前列腺癌的家族中被证实过。在所有定义家族性前列腺癌的指南中， Hopkins标准的认可度最高，一些研究表明符合该标准的个体（主要是南欧血统）中，1.4-4.6%携带HOXB13基因突变。家族性前列腺癌的基础研究正在进行中，虽然目前为止仅在一小部分家庭中发现基因的突变，但是对于这些家庭来说转诊遗传咨询是有益的，可以帮助解决问题并提供合理的筛查建议。

       对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）三个及以上一级亲属患有前列腺癌

     （2）两个及以上亲属在55岁前被确诊为前列腺癌

     （3）侵袭性前列腺癌（Gleason评分≥7）并且有两例及以上的乳腺癌，卵巢癌或胰腺癌。

9. 遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（OMIM 604370和612555）

遗传性乳腺癌-卵巢癌（HBOC）综合征是由BRCA1和BRCA2突变引起的，其特征是早发性乳腺癌，多发性原发乳腺癌，男性乳腺癌和上皮型卵巢癌，输卵管癌、原发性腹膜癌的患病风险增加，另外胰腺癌，前列腺癌和黑色素瘤在综合征个体中也是常见的癌种。BRCA 1/2突变在卵巢癌（任何年龄）女性患者中发生概率为13-18%，男性乳腺癌患者中为15-20%。“三阴性”乳腺癌（雌激素受体阴性，孕激素受体阴性和HER2阴性）与BRCA1突变紧密相关。BRCA1突变的总体发病率为1/300，BRCA2为1/800，但在许多人群（如Ashenazi犹太人，冰岛人和墨西哥西班牙裔人群）中，始祖突变会增加这些群体的突变患病率。

       对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）50岁前确诊为乳腺癌；

     （2）60岁前确诊为三阴乳腺癌；

     （3）同一人患有两个及以上的原发性乳腺癌；

     （4）卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌；

     （5）在任何年龄患乳腺癌或胰腺癌的德裔犹太人；

     （6）男性乳腺癌；

     （7）具有三例或更多例乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌和/或侵袭性前列腺癌（Gleason评分≥7）家族史的个体。注意不包括三例均为侵略性前列腺癌的家庭。

10. 遗传性弥漫型胃癌（OMIM 137215）

遗传性弥漫型胃癌是由CDH1基因突变引起的，其特点是患弥漫型胃癌，小叶乳腺癌和结直肠印戒细胞癌的风险增加。满足遗传性弥漫型胃癌标准的个体中，25-50%携带CDH1突变。国际胃癌联合协会最新颁布的遗传性弥漫型胃癌临床管理共识指南中，包括进行CDH1检测指标如下：

       对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）40岁以前确诊为弥漫型胃癌；

     （2）同时患小叶乳腺癌和弥漫型胃癌；

     （3）一位亲属患小叶乳腺癌，另一位患弥漫型胃癌，且其中一位确诊年龄小于50岁；

     （4）家族中有两位胃癌患者，其中一位在50岁以前被确诊为弥漫型胃癌。

     （5）有三位或更多胃癌家族史的患者也应考虑转诊。

11. 遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌(OMIM 605839和150800)

遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌是由FH基因突变引起的，其特征是患肾癌、皮肤和子宫平滑肌瘤的风险增加。虽然尚未有皮肤平滑肌瘤独立病例中携带FH突变比例的研究，但在几个研究中发现85%的皮肤平滑肌瘤患者（其中一些具有子宫平滑肌瘤或肾细胞肿瘤家族史，一些为独立病例）带有FH基因突变。在17%的乳头状2型肾细胞癌(RCC )患者中检测到FH的突变。

       对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

      （1）皮肤平滑肌瘤；

     （2）具有遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌组织学特征的乳头状2型肾细胞癌患者。

12. 遗传性黑色素瘤，也称为家族性非典型性痣和恶性黑色素瘤（OMIM 155600）

遗传性黑色素瘤是由编码p16、p14ARF的CDKN2A/ARF基因和CDK4基因突变引起的。其临床特征是多发性黑色素痣（通常>50个）和黑色素瘤家族史。携带CDKN2A突变的家庭中，黑色素瘤的外显率至少为28%，在多发性病例的家庭中更高达91%。一篇关于466个具有至少3例黑色素瘤病例的家族综述里，发现有38%携带CDKN2A突变，外显率和检测率随地理位置而改变。另外2-3%的家族携带 CDK4（n=5）和p14ARF(n=7) 突变。具有遗传性黑色素瘤的个体75岁时患胰腺癌的风险为17%。在没有任何黑色素瘤病例的胰腺癌家族中很少发现CDKN2A基因突变，但在同时发生胰腺癌和黑色素瘤的家庭中，基因突变率高达11%（2/18）。

       对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）同时患有3个或以上的黑色素瘤；

     （2）3个或以上的黑色素瘤和/或胰腺癌患者。

13. 遗传性混合型息肉综合征（OMIM 201228和610069）

遗传性混合型息肉综合征的特点是多发性混合组织学息肉（增生性，腺瘤性和幼年性息肉），导致结直肠癌患病风险增加。其主要致病基因目前还不清楚，一些病例显示是由BMPR1A突变导致的，另一些研究在德裔犹太人患者中还检测到GREM1的始祖突变。

       个人或一级亲属中，有10个以上混合组织学结直肠息肉病史的个体都应该考虑转诊。

14. 遗传性乳头状肾细胞瘤（OMIM 605074）

遗传性乳头状肾细胞瘤是由MET基因突变引起的，其特征是发生乳头状1型肾细胞癌的风险增加。在一项129名乳头状肾细胞瘤患者中检测到6%（8/129）携带MET的种系突变。由于该肿瘤类型比较罕见，我们建议任何乳头状1型肾细胞癌的患者均进行遗传咨询转诊。此外，乳头状2型肾细胞癌的患者可能是遗传性平滑肌瘤肾细胞癌综合征，也应该考虑转诊。

15. 遗传性副神经节瘤-嗜铬细胞瘤综合征（OMIM115310 , 168000 , 605373 , 601650 , 154950 , 613403）

遗传性副神经节瘤-嗜铬细胞瘤综合征是由SDHB，SDHD，SDHC，SDHAF2，MAX和TMEM127基因突变引起的，其特征是患副神经节瘤和嗜铬细胞瘤风险增加。一些研究表明，遗传性副神经节瘤-嗜铬细胞瘤综合征中8-25%的患者是由于SDHB，SDHC或SDHD基因的种系突变造成的，且在具有阳性家族史或其他临床征状（如多发性肿瘤，头颈部位置）的个体中综合征的发病率更高。

对于个人或一级亲属中有患副神经节瘤或嗜铬细胞瘤的个体都应考虑转诊。

16. 遗传性视网膜母细胞瘤（OMIM 180200）

遗传性视网膜母细胞瘤是由RB1基因突变引起的，其特征是通常在5岁前患视网膜恶性肿瘤，此外也会增加松果体母细胞瘤，骨肉瘤，肉瘤（特别是放射性）和黑色素瘤的患病风险。据统计大约40%的视网膜母细胞瘤是遗传性的。具有视网膜母细胞瘤，双侧肿瘤和多灶性肿瘤阳性家族史的个人患遗传性视网膜母细胞瘤的风险更高。

个人或一级亲属中有患视网膜母细胞瘤的个体应考虑转诊遗传咨询。

17. 幼年性息肉病综合征 （OMIM 174900）

幼年性息肉病综合征是由SMAD4(20%)和BMPR1A(20%)基因突变引起的，其临床特征是幼年性错构瘤息肉遍及整个胃肠道，肠外特征通常表现为瓣膜性心脏病（11%），毛细血管扩张征（9%，均为SMAD4携带者）或血管异常（11%）。幼年息肉是指特定的组织学类型的息肉，而不是指诊断年龄。在幼年性息肉综合征家族中，胃肠道肿瘤（主要是结直肠癌，尽管在胃癌，上消化道癌和胰腺癌中也已经报道过）的患病风险为9-50%。SMAD4基因突变的患者也有可能患遗传性出血性毛细血管扩张征。

       对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）3-5个经组织学证实的胃肠道幼年性息肉；

     （2）幼年性息肉综合征阳性家族中，患有任何数量的胃肠道幼年性息肉的个体；

     （3）整个胃肠道的多发性幼年性息肉。

18. 李-弗美尼综合征 （OMIM 151623）

李- 弗美尼综合征(LFS)是由TP53 基因突变引起的，其核心癌种为乳腺癌，脑癌，肾上腺皮质癌和非尤因肉瘤，患癌年龄通常低于50岁且为多发性原发肿瘤。较小的确诊年龄（30岁以前）和恶性肿瘤类型是TP53 突变的良好指征。18岁以前确诊患有肾上腺皮质肿瘤或脉络丛肿癌的个体，TP53 的突变率分别接近80%和100%。患儿童肉瘤的个体更可能是李-弗美尼综合征人群；一系列数据表明6.6% 的患者携带TP53 突变（尽管大多数案例符合经典的李- 弗美尼综合征标准）。在所有指南中，我们 将 Eeles 标准和修订的Chomoret 标准进行 组合应用。两项大型研究数据表明，满足最早的、更严格的Chompret标准的个体中，分别有29%和35% 携带TP53 突变。而满足宽松的Eeles标准的个体中 ，14%携带TP53 突变。

对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

（1）两个或更多的近亲患有李-弗美尼综合征瘤谱中的肿瘤（表C），其中一个确诊年龄小于45岁 ；

（2）30岁前确诊乳腺癌 ；

（3）同时患两种或更多李-弗美尼综合征相关的肿瘤，并且其中一个确诊 年龄小于45岁 ；

（4）肾上腺皮质肿瘤 ；

（5）脉络丛癌 ；

（6）儿童肉瘤 。

表C  李-弗美尼综合征相关肿瘤

19. 林奇综合征（OMIM 120435和120436）

林奇综合征（LS）是由以下错配修复基因突变引起的，如MLH1，MSH2（包括EPCAM缺失引起的甲基化），MSH6和PMS2。其临床特征是结直肠癌（40-80%），子宫内膜癌（25-60%），卵巢癌（4-24%）和胃癌（1-13%）的终身患癌风险增加，同时患综合征的个体尿路上皮癌，胶质母细胞瘤，皮脂腺瘤，胆汁瘤，小肠癌和胰腺腺癌的患病风险也有所增加，但携带MSH6和PMS2突变的个体终身患病风险相对较低。林奇综合征个体的大部分肿瘤（77-89%）都显示微卫星不稳定性，免疫组化检测发现83%的林奇综合征个体有1-2个错配修复蛋白的缺失。在诊断结直肠癌和子宫内膜癌时，会采用以上两种诊断方法，也作为林奇综合征评估的转诊指标。最常用的林奇综合征诊断标准是修订后的Amsterdam和Bethesda标准，但应用相对复杂且没有充分考虑林奇综合征癌谱的多样性。因此，基于两个大型人群研究结果，我们采用操作简单、应用方便的修改后的“芬兰标准”并以此确诊大多数林奇综合征的患者。

       对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）50岁以前确诊结直肠癌或子宫内膜癌；

     （2）子宫内膜癌或结直肠癌的确诊年龄大于50岁，但是有一级亲属在任何年龄患结直肠癌或子宫内膜癌；

     （3）同时或异时患结肠直肠癌或子宫内膜癌；

     （4）同一个体或同一谱系亲属，同时患皮脂腺瘤或癌及林奇综合征相关的任意一种或多种癌征；

     （5）显示错配修复功能缺陷的肿瘤（高度微卫星不稳定或免疫组化检测到错配修复蛋白缺失）；

     （6）家族史中有3种或以上林奇综合征相关癌征（表D）。

表D 林奇综合征相关肿瘤

20. 黑色素瘤-星形细胞瘤综合征（OMIM 155755）

黑色素瘤-星形细胞瘤综合征是由CDKN2A和p14ARF基因同时突变，单独的p14ARF突变或ANRIL反义非编码RNA引起的，这是一种罕见的导致黑色素瘤和星形细胞瘤患病风险增加的综合征。

任何具有个人史或一级亲属患病史的个体，都应该考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）同一个体发生黑色素瘤和星形细胞瘤；

     （2）两位一级亲属分别患黑色素瘤和星形细胞瘤。

21. 多发性内分泌瘤I型（OMIM 131100）

多发性内分泌瘤I型(MEN1)是由MEN1基因突变引起的，其特征是内分泌和非内分泌肿瘤的患病风险增加，具有两种MEN1表现的个体中，26%发生MEN1突变，由于散发性MEN1病例中突变检出率相对较低，除胃泌素瘤外（20%由MEN1突变引起的），单一的MEN1相关肿瘤不足以支持遗传咨询转诊。本指南采用MEN1国际共识和MEN1临床实践指南的建议。注意：本指南较MEN1临床诊断标准更宽松。

对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）同一个体患两种或更多种MEN1相关肿瘤（肾上腺，甲状旁腺，垂体，胰腺或胸腺肿瘤或支气管类癌肿瘤）；

     （2）胃泌素瘤；

     （3）同一个体患多种不同的胰腺神经内分泌肿瘤；

     （4）30岁以前确诊甲状旁腺腺瘤；

     （5）涉及多腺体的甲状旁腺腺瘤；

     （6）具有甲状旁腺功能亢进或MEN1相关肿瘤家族史的甲状旁腺腺瘤。

22. 多发性内分泌瘤II型（OMIM 171400）

多发性内分泌瘤II型（MEN2）是由RET基因突变导致的，其特征是甲状腺髓样癌（MTC）（≤100%），嗜铬细胞瘤（≤50%）和甲状旁腺瘤（≤30%）的患病风险增加。多达25%的非选择性甲状腺髓样癌患者携带RET突变，4-11%孤立的甲状腺髓样癌患者携带突变，在一项研究中， 5%的非综合征性嗜铬细胞瘤患者被检测到突变，但在其他研究中的检出率更低。在没有其他临床特征怀疑MEN2的情况下，散发性甲状旁腺功能亢进的患者中未发现RET突变。MEN2有MEN2A和MEN2B两种亚型。MEN2A占遗传性甲状腺髓样癌综合征的80%，家族中有甲状腺髓样癌患者而没有其他多发性内分泌瘤II型相关肿瘤的家庭被认为是家族性甲状腺髓样癌，占所有遗传性甲状腺髓样癌综合征的15%。MEN2B是MEN2型中相对严重的类型，占遗传性甲状腺髓样癌综合征的5%，通常通过良性口腔黏膜和粘膜下神经瘤和独特的外观（高而瘦长的脸庞和大嘴唇）来进行区分。40%的MEN2B型患者具有胃肠道弥漫型神经节瘤。大多数MEN2B患者突变位于16号外显子（M918T），也有一小部分在15号外显子（A833F）。这也体现了RET特异性突变和各种临床表征之间存在的基因型-表型相关性。

对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）甲状腺髓样癌；

     （2）嗜铬细胞瘤；

     （3）口腔或眼部神经瘤（嘴唇，舌头，巩膜或眼睑）；

     （4）胃肠道弥漫性神经节瘤。

23. MUTYH-相关性息肉病（OMIM 608456）

MUTYH-相关性息肉病是由MUTYH基因的双等位基因突变引起的隐性遗传病，其特征是患结肠息肉和结直肠癌（80%）的风险增加。MUTYH-相关性息肉病的个体可能仅发生少数腺瘤性结肠息肉，也可能有超过100个腺瘤性结肠息肉，这一特征与家族腺瘤性息肉病，轻表型家族性腺瘤性息肉及林奇综合征有重叠，因此针对超过10个腺瘤性结肠息肉的患者通常同时检测APC和MUTYH基因。对50岁以前确诊为结直肠癌的患者进行MUTYH检测可用于排除林奇综合征（肿瘤显示错配修复能力），约0.8-6%的患者发生MUTYH双等位突变。具有1000个以上息肉的患者中约2%携带MUTYH双等位基因突变，具有100-999个息肉的患者中约占7%，20-99个息肉的患者中约占7%，10-19个息肉的患者中约占4%。

对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）累积超过10个腺瘤性直肠息肉，不论有无结直肠癌；

     （2）50岁前诊断的结直肠癌且具有错配修复能力（微卫星稳定和或免疫组化检测错配修复蛋白正常）。

24.   痣样基底细胞癌综合征（OMIM 109400）

痣样基底细胞癌综合征是由PTCH 基因突变引起的，其特征是青少年时期 开始出现多发性颌骨角化囊肿，20多岁开始出现多发性基底细胞癌 。大多数痣样基底细胞癌综合征个体具有巨头畸形，前额突出，粗糙的面部特征，面部栗 丘疹和骨骼异常等身体特征（见下表）。不常见的特征还包括心脏纤维瘤（2%），卵巢纤维瘤（20%），成神经管细胞瘤（5%）（原始神经外胚层肿瘤）。临床上将符合两个主要诊断标准、一个次要诊断标准或一个主要、三个次要诊断标准的个体定义为痣基底细胞癌综合征（表E）。

个人或一级亲属满足任意两条主要诊断标准或次要诊断标准的个体均应考虑转诊。

表E 痣样基底细胞癌综合征标准

25. 黑斑息肉综合征（OMIM 175200）

黑斑息肉综合征（PJS）是由于STK11基因突变引起的，其特征是口腔，嘴唇，鼻子，眼睛，生殖器和手指的皮肤粘膜色素沉着过度；胃肠道多发性错构瘤息肉；结直肠癌（15-64岁患癌风险为39%），胰腺癌（36%），胃癌（29%）和小肠癌（13%）患病风险增加；另外乳腺癌（54%），卵巢伴环状小管性索瘤（21%），宫颈恶性腺瘤（9%）和睾丸支持细胞瘤（9%）的患病风险也会增加；黑斑型息肉是被与肌层黏膜相邻的平滑肌细胞支撑的腺上皮错构瘤。

对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）两个或多个经组织学验证的胃肠道黑斑性息肉；

     （2）一个或多个胃肠道黑斑性息肉和粘液性色素沉着过度；

     （3）宫颈恶性腺瘤；

     （4）卵巢伴环状小管性索瘤；

     （5）睾丸支持细胞瘤；

     （6）胰腺癌和一个或多个胃肠道黑斑性息肉；

     （7）乳腺癌和一个或多个胃肠道黑斑性息肉。

26. 横纹肌样瘤易感综合征I型和II型（OMIM 609322和613325）

横纹肌样瘤易感综合征的特征是患横纹肌瘤（罕见的儿童侵袭性肿瘤）的风险增加。横纹肌样瘤易感综合征I型是由SMARCB1基因突变引起的，散发性儿童横纹肌瘤中，35%（26/115和35/100）的患者携带SMARCB1基因种系突变。一项研究显示，在两项研究的61个父母中只有10个携带种系突变，这意味着在I型横纹肌样瘤易感综合征中，生殖细胞嵌合体或新发突变的比例很高。横纹肌样瘤易感综合征II型是由SMARCB4基因突变引起的，两个小型的明显非家族性高钙血型小细胞卵巢癌（是影响儿童和年轻女性的罕见的侵袭性横纹肌瘤）研究结果显示，，SMARCB4种系突变的突变率分别为29%（2/7）和50%（6/12）。

任何具有横纹肌瘤包括高钙血型小细胞卵巢癌个人史或一级亲属患病史的个体都应该考虑转诊肿瘤遗传咨询。

27. 锯齿状息肉综合征（不包含在OMIM中）

锯齿状息肉综合征的特征是锯齿状息肉（SPs）且患结直肠癌风险增加。锯齿状息肉综合征诊断困难，其包含增生性息肉，无蒂锯齿状息肉和传统的锯齿状息肉。2012年国家综合癌征网络对2000年世界卫生组织颁布的标准进行了修订，我们采用的即是修订后的锯齿状息肉综合征诊断标准。在65例锯齿状息肉综合征患者中，未检测到BMPR1A，SMAD4，PTEN，MUTYH或GREM1的致病突变，这可能是由尚未发现的新基因引起的。尽管目前遗传检测不是必须的，但是遗传转诊还是需要的，因为诊断将会影响未来疾病管理，而且可用作排除其他的腺瘤性综合征。

对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）至少有5个靠近乙状结肠的锯齿状息肉，且其中两个直径大于1cm；

     （2）整个大肠中有20个以上锯齿状息肉；

     （3）靠近乙状结肠的任意数量的锯齿状息肉，且具有锯齿状息肉综合征家族史。

28. 结节性硬化综合征（OMIM 191100）

结节性硬化综合征 (TSC)是由TSC1 和TSC2 基因突变起的，其特征是脑，肾脏和心脏肿瘤，以及皮肤和神经系统异常等（表F）。结节性硬化综合征的脑损伤是复杂的，包括室管膜下结节，皮层错构瘤，局灶性皮质发育不良和脑灰质异位征。大脑皮质发育异常和白质迁移线同时发生时，算是结节性硬化综合 征的一个重要特征而不是两个。肾脏病变（血管平滑肌脂肪瘤和/或囊肿）通常在儿童时期发生，患病率随时间增长而增加 。大约2/3的结节性硬化综合征新生儿有一个或多个的心肌横纹肌瘤，它们在新生儿时期是最大的，且随着时间推移而退化。皮肤损伤的发生率接近100%，但无特殊病征。87%的结节性硬化综合 征 患者有视网膜损伤，但如果 不 扩张瞳孔或间接使用检眼镜检查 ， 是很难检测出来的。有趣的是，2/3到3/4的结节性硬化综合征患者都具有新发突变。该综合征的诊断标准涉及主要和次要标准，建议满足任意两条主要或次要标准的个体进行转诊（表F）。

个人或一级亲属满足任意两条主要诊断标准或次要诊断标准的个体均应考虑转诊。

表F 结节性硬化征标准

29． 希尔佩-林道综合征（OMIM 193300）

希尔佩-林道综合征是由VHL基因突变引起的，其特征是肾细胞瘤（透明细胞组织学），血管母细胞瘤，嗜铬细胞瘤和内淋巴囊肿瘤。中枢神经系统血管母细胞瘤，嗜铬细胞瘤和内淋巴囊肿瘤的单个案例足以转诊遗传咨询。VHL突变发生在10-40%孤立的的中枢神经系统血管母细胞瘤个体中，46%孤立的视网膜毛细血管瘤个体中，3-11%孤立的嗜铬细胞瘤和20%的内淋巴囊肿瘤个体中。50岁以上确诊为单侧单病灶的肾细胞癌的单独病理不足以转诊遗传咨询。

       对于个人或一级亲属具有如下任何一种临床表现，需考虑转诊肿瘤遗传咨询：

     （1）透明细胞肾细胞瘤：（a）双侧或多病灶性肿瘤（b）50岁前确诊断（c）一位近亲患有透明细胞肾细胞瘤；

     （2）中枢神经系统血管母细胞瘤；

     （3）嗜铬细胞瘤；

     （4）内淋巴囊肿瘤；

     （5）视网膜毛细血管瘤

ACMG快速转诊查询表

表1：常见良性与恶性肿瘤以及有助于评估癌症倾向的标准

表2： 罕见的良性和恶性肿瘤以及有助于评估癌症倾向的标准

参考文献：

[1]Heather Hampel ,et al.A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic  

Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment .Genet Med. 2015 Jan;17(1):70-87.